此事使谢氏的权势受到了很大威胁，谢安也是自此才开始有做官的志趣。
升平四年，谢安应征西大将军桓温之邀担任他帐下的司马，谢安从新亭出发，百官都为他送行。
御史中丞高崧对他开玩笑说，足下屡次违背朝廷旨意，高卧东山，众人常常议论说，谢安石不肯出山做官，将怎样面对江东百姓，而今江东百姓将怎样面对出山做官的谢安石呢！
谢安深有愧，他到桓温的府第，桓温十分高兴，二人畅谈生平经历，欢笑终日。
离开后桓温对左右说，你们是否见过我有这样的客人？
后来桓温去谢安的住处，正碰上谢安整理头发，谢安性情迟缓，许久才理罢，让侍从取来头巾。
升平五年，在桓温即将北征时，谢万病逝，谢安乘机投书请求奔丧，离开了桓温。
不久被任命为吴兴太守，他在任上声誉一般，但离开后便为众人所怀念，其后被征召入朝，担任侍中，又升任吏部尚书、中护军。
咸安元年，桓温在北伐时于枋头惨败。为了重立威名，桓温听从心腹郗超的建议，废黜了海西公司马奕，另立丞相司马昱为帝，即晋简文帝。
咸安二年，即位不到一年的司马昱因受制于桓温而忧愤非常，以致病重，桓温上疏举荐谢安接受遗诏。七月二十八日司马昱驾崩。
宁康元年，桓温入京朝见孝武帝司马曜，太后褚蒜子命谢安及侍中王坦之到新亭迎接。
当时，建康城里人心浮动，有人说桓温要杀王坦之、谢安，晋室的天下要转落他人之手。
王坦之非常害怕，谢安却神色不变，断言晋室的存亡，就取决于此行。
桓温抵达后，百官夹道叩拜。桓温部署重兵守卫，接待百官，当时有官位声望的人都惊慌失色。
王坦之汗流浃背，连手版都拿倒了，只有谢安从容就座，他坐定以后，对桓温说我听说诸侯有道，守卫在四邻，明公哪里用得着在墙壁后面安置人呀！
桓温笑着说，正是由于不能不这样做，于是就命令左右的人让他们撤走，与谢安笑谈良久。
碍于谢安的机智和镇定，桓温始终没敢对二人下手，不久就退回了姑孰，王坦之当初与谢安齐名，众人至此才分出二人的优劣。
孝武帝当时年幼力弱，在外又有强臣，谢安与王坦之竭尽忠诚辅佐护卫，最终使晋室得以安稳。
同年三月，桓温病重，暗示朝廷对他加九锡，让袁宏起草奏表，谢安见后，动手修改原稿，十多天还未改好，等桓温一死，加九锡之事因此搁置。
桓温死后两个月，谢安升任尚书仆射，总领吏部事务，加后将军，与尚书令王彪之一起执掌朝政。
太元元年，谢安打算让外戚王蕴出镇，于是让桓温之弟桓冲解任徐州刺史，由王蕴接任，朝廷命谢安总领中书事务。
为了缓和矛盾、稳定政局，谢安实行了着眼于长远、以和谐安定为重的执政方针。
桓冲也深明大义，认为自己的德望不及谢安，心甘情愿地以镇守四方为己任。
谢安也用桓冲都督徐、豫、兖、青、扬五州诸军事和徐州刺史，镇守京口，后又转任都督七州诸军事，兼任荆州刺史。
他对桓冲虽有猜忌，但总体还是达到了荆扬相衡，则天下平的目的，共同对付北方的前秦政权。
谢安心存仁义，辅助朝廷，劝导百官，即使是会稽王司马道子也依赖于谢安的辅助调和。
当时的前秦侵犯边境，告急文书频频传来，梁、益等州先后失陷，他面对危机，镇定自若，作长久打算，以宽仁安定内外。
广行德政，百官同心同德，不计小过，专心国事，恩威流布广远，当时人赞扬谢安，将他比作王导，并认为他在文雅方面则更胜王导一筹。
建康的宫殿毁坏，谢安打算整修宫殿，王彪之等人以外敌入侵为由谏阻谢安，谢安不听，竟独自决定修宫。
宫室设计，都依照天象，合符北极星的方位，而役夫也没有什么怨恨。
同年，谢安兼任扬州刺史，朝廷允许谢安可带甲仗百人入殿孝武帝开始亲政，升谢安为中书监、骠骑将军、录尚书事，谢安坚决辞让了骠骑将军之职。
恰好当时天象失常，大旱连年，谢安上书主张复兴衰败灭亡的侯国和贵族世家，寻找晋初开国功臣的后代加以封赏。
太元二年七月，朝廷加谢安为司徒，他所统辖的后军文武官员都配上高级府第，谢安辞让不受。
朝廷又加任谢安为侍中、都督扬、豫、徐、兖、青五州及幽州的燕国诸军事、假节。
前秦在其君主苻坚的治理下日益强盛，晋军在与前秦的交战中处于劣势。
同年，因广陵缺乏良将防守，谢安便不顾他人议论，极力举荐自己的侄子谢玄出任兖州刺史，镇守广陵，负责长江下游江北一线的军事防守。
谢安则自己都督扬、豫、徐、兖、青五州军事，总管长江下游。
谢玄不负叔父重托，在广陵挑选良将，训练精兵，选拔了刘牢之、何谦等人，并训练出了北府兵。
太元三年，前秦征南大将军苻丕率步兵、骑兵七万人进攻襄阳，苻坚又另派十万多人，分三路合围襄阳，襄阳守将朱序死守近一年。
太元四年，襄阳城破，朱序被俘。苻坚又派彭超围攻彭城，秦晋淮南之战爆发。
谢安在建康布防，又令谢玄率五万北府兵，自广陵起兵应敌，谢玄四战四胜，全歼秦军。
太元五年五月，谢安因功被任命为卫将军、开府仪同三司，进封建昌县公。
太元八年，苻坚率领着号称百万的大军南下，志在吞灭东晋，统一天下。
此事的军情危急，建康一片震恐，可是谢安依旧镇定自若，以征讨大都督的身份负责军事，并派谢石、谢玄、谢琰和桓伊等率兵八万前去抵御。
谢玄手下的北府兵虽然勇猛。但是前秦的兵力是东晋的十倍多，搞得他有点紧张，只好去请教谢安。
谢安只说朝廷已另有安排，过后默默不语。