丁启睿上任后，原本一直观望不战的左良玉，竟是主动配合丁启睿，率军追击张献忠。
八月，张献忠在信阳与左良玉大军交战，结果张献忠大败，带伤往英山方向逃走，结果又遇到明军王允成部。
刚刚落败于左良玉部的起义军，士气低迷，没有多少战斗意志，再度败在了王允成的手中，再度损兵折将。
于是，张献忠也前往投奔李自成。
李自成见张献忠没有多少人马，便提议将张献忠部改编，归入闯王旗下，但张献忠不愿意。
李自成因而记恨张献忠，冒出了斩杀张献忠的想法，好在罗汝才出面阻止，张献忠才留得一命。
张献忠率领罗汝才私自给他的五百骑，从河南往安徽方向而去。
这时的李自成，正率领大军围攻开封。
崇祯皇帝听从阁臣的建议，启用平定奢安之乱有功的傅宗龙（当时在监狱），以陕西三边总督的身份，率领川、陕两地的士兵，共计两万，驰援开封。
收到消息的李自成，放弃攻打开封，转而袭击傅宗龙。
傅宗龙兵少，敌不过李自成大军，于九月兵败，在项城被李自成部俘虏，劝降不成被起义军杀害。
十二月，李自成与罗汝才再度兵围开封。
而崇祯皇帝经过一番思虑之后，又提拔陕西巡抚汪乔年为陕西三边总督，率军出了潼关，往开封方向前进。
崇祯十五年正月，左良玉攻下李自成占领的临颍，并进行了屠城。
李自成听闻后，大怒不已，放弃兵围开封，转而进攻左良玉部。
左良玉不敌李自成，只能退守郾城，看着被李自成围困，以待援军。
汪乔年得知左良玉被围郾城，焦急不已，又担心不是李自成的对手，所以想出了攻打襄城的办法（李自成要靠襄城接应），以此来让李自成回军救援。
于是，汪乔年率领一万精锐骑兵星夜兼程拿下了襄城，并让贺人龙、郑嘉栋、牛成虎分作三路，驻扎在襄城以东四十里之处，靠近郾城，汪乔年领兵驻在襄阳城外。
李自成听说汪乔年拿下襄城，更加痛恨汪乔年（曾被崇祯派去挖掘李自成家的祖坟），果断解除对郾城的包围，过来救襄城，誓杀汪乔年。
得知李自成回救襄城，贺人龙、郑嘉栋、牛成虎直接丢下汪乔年跑了，左良玉也没有对李自成衔尾追击，明军大败。
汪乔年率领士兵坚守襄城，直言：这里就是我的坟墓了！
二月，李自成攻破襄城，并俘虏了汪乔年。
李自成逼迫汪乔年下跪，汪乔年不从，李自成便让人挖出了汪乔年的膝盖骨，汪乔年依然大骂不止，李自成让人割下了他的舌头。
汪乔年便以手指着李自成以血唾骂不止，李自成让人砍下汪乔年的手指。汪乔年依旧不屈服，且望北而拜。
李自成见状，只好让人将汪乔年拉下去五牛分尸，处以车裂之刑。
襄城人后来给汪乔年修祠祭祀。
李自成第三次兵围开封，
崇祯皇帝被迫放出关在狱中的孙传庭，并任命其为陕西三边总督，与督师丁启睿、左良玉等明军主力，前往救援开封。
李自成这边声势浩大，张献忠那边起义也同样如火如荼。
趁明军主力前往救援开封，张献忠率军攻下亳州，搜刮一番后，进入英、霍山区，与“革左五营”会合一处。
“革左五营”的首领分别是：老回回马守应、革里眼贺一龙、左金王贺锦、争世王刘希尧、乱地王蔺养成。
张献忠联合五营起义军，冲出山区，先是攻克舒城、六安，然后又攻破庐州，斩杀知府郑履祥，之后又接连攻克无为、庐江等地。
并在巢湖训练水师。
朝廷派遣总兵黄得功、刘良佐等部明军，前来围剿张献忠部。
张献忠率领大军与明军交战，取得大胜，明军败走，凤阳总督高斗光、安庆巡抚郑二阳被俘，江南各地极为震惊。
同时，李自成第三次围困开封，长达四个月之久。
六月，在李自成第三次围困开封之际，丁启睿率领四十万兵马，来到了开封朱仙镇，准备与李自成和罗汝才决一死战，以解开封之围。
李自成得知后，听从了李岩的建议，悄悄将主力部队转移到朱仙镇有利地形，只留下少数人马继续围困开封，以作掩饰。
又利用明军内部文武不合的矛盾，使用反间计让明军内部生乱，然后一鼓作气打败四十万明军。
崇祯皇帝催促还在编练新军的孙传庭出兵援救，孙传庭只好奉命出关。
丁启睿虽然作战失利，但收拢了大量溃兵，对起义军的威胁依旧在。
李自成听说孙传庭率军前来救援开封，担心被明军多方夹击，便决定挖开黄河堤坝水淹开封城。
于崇祯十五年九月，黄河突然决堤，一泻千里，洪水汹汹，冲毁了开封城。
开封城中聚集的三十多万军民葬身鱼腹，侥幸存活者不足三万之数。
自此，开封城在地图上消失长达二十年之久，一座繁华了水陆都会，变成了“黄沙白草，一望丘墟”。
（一说是李自成派人决堤；又有说法是明军担心开封城破后担责，所以决堤；也有说是天降暴雨，导致河水冲垮堤坝导致。事件无法证实，此处按照史书来）
孙传庭听说开封被淹，遣偏将出武关，从南阳鸦路前往宝丰，作为夹击李自成的一支偏师，他自己则率主力正面迎敌。
十月，准备进攻汝宁的李自成，得知孙传庭前来，并派遣了一支偏师，便率军主动进攻偏师。
击溃孙传庭安排的偏师后，李自成又率军正面与孙传庭交战。
孙传庭以佯败设伏之策，引诱李自成进入设伏圈，李自成落败，明军追击三十余里，因粮草不济而停止追击。
李自成与前来救援的罗汝才会合，突然杀了个回马枪，明军溃败，孙传庭也率领溃兵匆匆逃回陕西。
十一月，李自成攻占汝宁，杀保定总督杨文岳；十二月控制襄阳、荆州。
崇祯十六年正月，李自成拿下承天府、汉阳等地，后改襄阳为襄京，自称新顺王，初步建立政权。
在起义军的攻势下，明朝愈发势微。
而远在辽东的大清，在这三年中，派遣船队出海，积极联络大明周边各国……