薛仁杲，本名薛明，字仁杲，兰州金城人，隋朝末年陇西割据军阀，西秦霸王薛举长子。出身河东薛氏，魁梧雄壮，骁勇善战，号称“万人敌”，随父薛举起兵反隋，割据陇西之地，封为齐国公。薛举称帝后，册立为太子，严苛酷虐，不得人心。带兵参与浅水原之战，为秦王李世民所败，押送长安斩首。
薛仁杲，本是河东汾阴人，后随其父徙居兰州金城。容貌魁梧雄壮，骁勇善射，其家钱财巨万，喜欢交结边地豪杰，称雄于北方边地。隋朝末年，薛仁杲的父亲薛举担任金城府校尉，时逢年荒民饥，陇西盗贼蜂起，金城县令郝瑗为讨伐贼寇招募兵卒数千人，任命薛举为将。分发铠甲，大集官民，摆设酒宴犒劳将士，薛仁杲与薛举及其同党十三人，在座中劫持郝瑗，假称收捕谋反之人，随即起兵，囚禁郡县官员，开仓散粮以赈济穷困百姓。
薛举自称西秦霸王，建年号为秦兴，封薛仁杲为齐公，小儿子薛仁越为晋公。别处贼寇宗罗睺率其众归附，封为义兴公。继而招附群盗，劫掠官马。兵锋甚锐，所至之处城池皆被攻下。不久，薛举大败隋将皇甫绾，乘势攻陷枹罕，岷山羌钟利俗率众二万人归降薛举，薛举兵势大振。进封薛仁杲为齐王，授职为东道行军元帅，宗罗睺为义兴王，以辅佐薛仁杲。
薛举在兰州称帝，立薛仁杲为太子，薛举派薛仁杲率兵围攻秦州，薛仁杲攻克秦州，薛举便将都城从兰州迁至秦州。薛仁杲很有力气，善于骑射，在军中号称万人敌，但他生性贪婪残忍、嗜杀成性，所以杀戮很多人，尤其对俘虏经常施以断舌、割鼻、舂斮等酷刑。薛仁杲获俘着名文学家庾信的儿子庚立，因其不肯投降而发怒，竞将庾立在火上分尸，然后一点点地割下肉来让军士们吃。
薛仁杲在攻克秦州时，将当地富人都召来，倒吊起来，用醋灌鼻子，向他们索取财物。薛仁杲不善抚恤将士，部属对他都敬而远之，因此，薛举常常训诫他说；“你的才能谋略足以成事，但是生性严苛酷虐，对人不能施恩，终归要倾覆我的家和国！”
薛举派薛仁杲劫掠扶风郡，农民起义军唐弼据守汧源抗击薛仁杲，薛仁杲不能进军。起初，唐弼拥立李弘芝为天子，拥兵十万人，薛举派遣使者招降唐弼，唐弼杀害李弘芝向薛举请求投降。薛仁杲趁唐弼没有防备，袭击并攻取了汧源，收编了唐弼的全部部众，唐弼仅率领数百名骑兵逃走。
薛举军势益盛，号称二十万兵众，筹划攻取长安，时逢唐王李渊拥立隋朝代王杨侑为隋帝，入据长安。薛举便留兵攻打扶风郡，李渊派遣次子李世民率兵在扶风郡进攻薛仁杲，双方交战，薛仁杲大败，唐军斩杀薛仁杲军数千首级，薛仁杲撤回陇右，唐军追击到垅坻才返回。
薛举在高墌大败唐军，薛举命薛仁杲乘胜进围宁州，被宁州刺史胡演击退，薛举去世，薛仁杲在折墌继位。薛仁杲做太子时，和大多数的将领有矛盾，等到继位后，众人心里疑忌不安。薛举去世，郝瑗伤心过度而患病，并且一病不起，薛氏的势力也从此逐渐衰落。
李渊任命秦王李世民为元帅，攻打薛仁杲，唐朝秦州总管窦轨进攻薛仁杲，没能获胜；骠骑将军刘感镇守泾州，薛仁杲包围了泾州。泾州城中粮食吃光了，刘感把自己骑的马杀了分给将士们，自己没有吃一点肉，只用煮马骨的汤拌了木屑吃。城池几次濒临陷落，恰好长平王李叔良带兵至泾州，薛仁杲于是扬言粮食吃完了，带兵向南而去。
薛仁杲又派高墌人假装以城池投降唐朝，李叔良派遣刘感率部下奔赴高墌。刘感到高墌城下，高墌城里的人说：“贼已经走了，可以翻城墙进城。”刘感下令烧高墌城门，城上人倒水浇下来，刘感知道城里人是诈降，让步兵先回师，自己带领精兵走在最后。一会儿，城上点燃三座烽火，薛仁杲的军队从南原大批涌下来，与刘感军在百里细川交战，唐军大败，刘感被薛仁杲抓获。薛仁杲又包围了泾州，命令刘感向城中喊话说：“援军已经被打败了，不如尽快投降。”刘感答应了，到城下却大声喊道：“反贼没粮食挨饿，很快就要灭亡了，秦王率领几十万军队从四面赶来，城里的人不要担心，努力守城！”薛仁杲很恼火，捉住刘感，在城旁把刘感活埋到膝盖，骑马跑着用箭射刘感；一直到死，刘感声音愈来愈高、态度愈来愈愤怒。李叔良环城坚守，仅能保全自己，无力援救刘感。
唐朝陇州刺史常达在宜禄川攻击薛仁杲，杀薛仁杲军一千多人，薛仁杲屡次攻常达，都未能取胜，于是派他的将领仵士政带几百人诈降，常达待仵士政很优厚。仵士政伺机带他的部下劫持了常达，带着城里的二千人投降薛仁杲，常达见到薛仁杲，言辞表情毫不屈服，薛仁杲欣赏常达的胆量和勇气，于是放了他。
秦王李世民到高墌，薛仁杲派宗罗睺领兵抵御，宗罗睺几次挑战，李世民坚守营垒不出战。诸位将领都请战，李世民说：“我军刚打败仗，士气沮丧，对方仗着得胜而骄傲，有轻视我们的意思，我们应当紧闭营门耐心等待。等他们骄傲了我们再奋勇出击，可以一仗打败他们。”于是命令全军有敢请战的斩首。
双方相持六十多天，薛仁杲的军队粮食吃完了，将领粱胡郎等人率领各自的队伍投降李世民，李世民了解到薛仁杲手下的将领士卒有离异之心，命令行军总管梁实在浅水原扎营引诱薛仁杲部下。宗罗睺知道后非常高兴，出动全部精锐进攻梁实，梁实守住险要不出战，营地中没有水源，好几天人马没有水喝，宗罗睺的攻击很猛烈。李世民估计薛仁杲军已经疲劳，对诸位将领说可以攻打了。
快到天亮，李世民让右武侯大将军庞玉在浅水原列阵，宗罗睺合兵攻庞玉，庞玉作战，几乎不能坚持了，李世民带领大军出其不意从浅水原北方出现，宗罗睺带军迎战。李世民率领几十名骁骑率先冲入敌阵，唐军内外奋力搏斗，喊声动地，宗罗睺的部队大败，唐军杀了几千人。李世民率领二千多骑兵追击宗罗睺，窦轨拉住马苦苦地劝道：“薛仁杲还占据着坚固的城池，我们虽然打败了宗罗睺，但不能轻易冒进，我请求暂且按兵不动，观察一下薛仁杲的动静。”李世民说：“我考虑这个问题很久了，现在我军取胜势如破竹，机不可失，舅舅不要再说了！”于是进军。
薛仁杲在泾川城下列阵，李世民依泾河面对薛仁杲营地，薛仁杲手下的骁将浑干等人到唐军阵前投降。薛仁杲害怕，带兵进城拒守，天快黑时，唐朝大军相继到达，于是包围了城池。半夜，守城的人纷纷下城投降，薛仁杲无计可施，率领文武百官出城投降，唐朝得薛仁杲的一万多名精兵，民众五万人。李世民把薛仁杲押解到长安，在长安城的闹市将薛仁杲等数十人斩首。