织田信长把岐阜城让给织田信忠，并迁入其新筑于南近江（今滋贺县）的安土城。织田信长就以此为据点开始迈向一统天下之路。
天正四年（1576年）1月，与织田信长友好的丹波的波多野秀治举起叛旗。接着石山本愿寺也再次举兵，再一次反织田信长的动作开始增强。织田信长于4月派大将明智光秀、荒木村重、原田直政率领3万军队前往大坂。但于苇原之战中大败，以原田直政为首有1000人以上战死。大坂的织田军在石山军猛烈攻势下，困守于天王寺堡垒，遭石山军包围，织田军因此陷入困境。5月5日，织田信长前往若江城发出动员令，却只召集到3000人左右。而织田信长于5月7日早上、亲自在前头率领此3000人军队、攻向包围天王寺堡垒的人的石山军（天王寺堡垒之战）。织田信长本人虽在激烈战斗中负伤，但织田信长本人的出阵使得织田军士气高昂，最后得以成功击败石山军。之后，织田军从水陆路包围石山御坊以断绝兵粮。但在7月13日、石山本愿寺援军毛利村上水军800艘出现并击败了织田的水军（木津川之战）后、毛利军将兵粮弹药搬入石山。此时人称越后之龙的大名上杉谦信开始与织田信长敌对。织田信长与上杉谦信，原本为对抗武田信玄此一共同敌人，于永禄十五年（1572年）缔结了同盟。在武田信玄病死后，上杉谦信为织田信长一再地与一向宗势力抗争的行动所激怒，因此于天正四年（1576年）与石山本愿寺和解，并解除与信长的同盟，明白地表示与织田信长的对立。以上杉谦信为盟主，毛利辉元、石山本愿寺、波多野秀治、纪州杂贺众等反信长者同一步调地开始行动。
针对此状况，织田信长在天正五年（1577年）2月率领大军前往讨伐纪州杂贺众，由于毛利村上水军于背后援助杂贺众及谦信进攻能登等原因，到了3月，杂贺众领袖杂贺孙一投降，但没有提供人质给织田信长，只是在形式上维持和睦，织田信长从纪伊撤兵。此时，在能登七尾城的长续连一边承受上杉谦信攻击一边派儿子长连龙向织田信长求援军。织田信长派柴田胜家为总大将率领3万为前行军队、自己率领本队人为后军出阵。但9月15日七尾城沦陷，9月23日前军遭上杉谦信所率领的上杉军所败（手取川之战）。织田信长知道战况后，为避免与上杉谦信正面冲突，返回了安土城。大和的松永久秀见到织田信长的困境，与上杉谦信呼应而举兵反叛。得知久秀谋反的织田信长从加贺撤兵、派织田信忠为总大将，大军前往信贵山城于10月击败了松永久秀。松永久秀在城内天守阁放火自杀。但在对上杉谦信的战斗上居于不利立场的织田信长，面临毛利氏、石山本愿寺的攻势再次陷入困境。10月在击败松永久秀后，在丹波龟山城抵抗织田信长的内藤定政病死。龟山城、籾井城、笹山城等丹波诸城，旋即为织田军所攻下。天正六年（1578年）3月13日，上杉谦信突然死去。因上杉谦信没有子嗣，于是养子上杉景胜与上杉景虎开始争夺起继承权。在此时，织田军则攻下了上杉领土的能登、加贺。而由于上杉谦信的死，信长包围网再次崩坏。
进入天正年号后，织田家已具备延伸至多方面势力的兵力与财力。织田信长赐予属下武将战国大名级的领土，给予高度的统治自由并命令其攻略周边势力。上杉谦信死后，历经家督之争得以继承家督的是上杉景胜。织田信长针对上杉势力派出柴田胜家、前田利家、佐佐成政等人，对武田胜赖则派出嫡男织田信忠、泷川一益、森长可等人，对波多野秀治则是派明智光秀、细川藤孝等人，对毛利辉元则派出羽柴秀吉，对石山本愿寺则派佐久间信盛。
天正六年（1578年）10月，荒木村重于有冈城背叛织田信长。谋反原因到现今仍是个谜，重用村重的织田信长亦感惊愕，甚至劝村重改变心意。村重不从并和本愿寺携手抵抗信长。但村重的家臣中川清秀、高山重友投降织田信长后，织田信长方处于优势。11月6日，第二次木津川之战中，织田信长利用铁甲船战术大败毛利水军，在无法受到毛利的援助下，石山本愿寺与荒木村重遭孤立。为此村重于天正七年（1579年）9月抛弃妻子从有冈城逃出。有冈城陷落后，荒木一族大半被处刑。而天正七年（1580年）4月，在正亲町天皇勅令和森长可一族的调停下，本愿寺以有利的条件取得和解，并从大坂退兵。
天正七年（1579年），织田信雄于伊势外筑护卫城遭伊贺国人的妨害，为此感到愤怒的信雄自作主张地进攻伊贺国，大败而回。织田信长严厉地斥责织田信雄的同时，对伊贺国人的敌意亦逐渐升高（第一次天正伊贺之乱）。同年，织田信长命令盟友德川家康的正室筑山殿（濑名姬）及二人所生嫡子松平信康切腹。理由是因为德川信康的12条罪行、筑山殿与武田胜赖勾结等。不论是那个理由，德川家臣团内分成顺从信长派（滨松派，拥护德川家康）与反信长派（冈崎派，拥立松平信康）互相争执起来，最终德川家康让两人自杀。
在上杉谦信死后，织田军对上杉氏的战况转向优势，逐次攻下了能登、加贺，甚至进攻到了越中。天正七年（1579年）夏天，波多野秀治投降后遭处刑。在毛利的攻击下，加入织田阵营的山中鹿之介等尼子氏再兴势力被消灭。接着播磨的别所长治谋反，初期虽陷入苦战，但终究攻势得以进展。天正七年（1579年），毛利军于备前的宇喜多直家投降织田信长，至此织田军与毛利军的优劣情势完全逆转。